Concepto de las Fases de investigación en vacunas

El requisito previo al inicio de las fases de investigación en vacunas es la evaluación sanitaria y epidemiológica de la enfermedad y de la verdadera necesidad de la vacunación como estrategia para la prevención de la enfermedad en la población en riesgo, teniendo en cuenta que la duración del proceso de desarrollo de una vacuna segura y eficaz es de cinco años en adelante.

Para la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Organización Panamericana de Salud (OPS) la prioridad en los estudios de investigación de vacunas para uso humano es la seguridad de uso de una vacuna, seguida de su eficacia. Se prioriza que la administración sea segura antes que eficaz.

Los estudios de investigación de la seguridad y eficacia de las vacunas se llevan a cabo en diversas fases: fase preclínica y fases I, II, III, y IV.

Fase preclínica:

Se deben identificar todas las proteínas del patógeno que desencadenen una respuesta inmunitaria (antígenos inmunizantes) caracterizarlos, purificarlos y realizar las pruebas preliminares en animales de experimentación de laboratorio. El modelo animal elegido debe ser adecuado para la vacuna que se ensaya. Si el animal de laboratorio no padece la enfermedad de manera similar al ser humano, o no es susceptible al patógeno en estudio, el modelo resulta inadecuado o incompleto. Esto es debido a que el animal, al ser inoculado con la vacuna muy probablemente desarrollará una respuesta inmunitaria de tipo celular y humoral (células de memoria y anticuerpos) pero no se podrá evaluar si la respuesta a la vacuna es nula, protectora, atenuante o agravante de la enfermedad ante el contacto con el patógeno, debido a que ese animal no enferma, no sufre la enfermedad como el ser humano, por lo tanto no sabremos cómo reaccionará ante un nuevo contacto con el patógeno: no podremos saber si estará protegido o desarrollará una enfermedad peor.

Ejemplo: los roedores no se enferman de neumonía por los coronavirus humanos (los coronavirus de roedores les provocan hepatitis). Si se inocula a los ratones una vacuna para un virus respiratorio humano (SARS-CoV-2), el sistema inmune de los roedores hará una fuerte reacción inmunitaria de células y de anticuerpos. Pero sólo servirá para saber si el antígeno inoculado desarrolla respuesta y es tolerado cuando se inyecta, pero no sabré si la respuesta a la vacuna es protectora de la enfermedad, debido a que el ratón no enferma de neumonía ni desarrolla enfermedad pulmonar. El modelo es incompleto. Disponer de modelos animales que reproduzcan la enfermedad humana es el primer requisito. Los resultados experimentales sobre la eficacia y tolerancia en modelo animal apoyan su posterior investigación en humanos.
Los estudios pre-clínicos de vacunas para diversos coronavirus animales y humanos de tipo SARS, (SARS-CoV y MERS) en modelos animales de hurones, conejos, ratones, primates y felinos fueron parciales o fracasaron.

En la fase de ensayos pre-clínicos el objetivo principal es establecer que ni el antígeno ni la vacuna son perjudiciales para los animales de experimentación y que inducen una reacción inmunológica protectora aceptable. Esta etapa no se cumplió, o se cumplió parcialmente, para todas las vacunas contra COVID-19 que se encuentran en fases 1, 2 y 3 avanzadas de experimentación, cinco de ellas a punto de ser “aprobadas de emergencia” para su utilización en seres humanos.

Cuando finaliza con éxito la etapa preclínica en animales, se da inicio a las fases de experimentación en humanos.

Fase I: Principal objetivo es descartar efectos graves. La duración total de la fase I suele ser de 9 a 18 meses. Son estudios de seguridad e inmunogenicidad y se realizan en un total de 30 a 100 voluntarios sanos. Los estudios de fase I pueden ser de diseño variable: abiertos, simple ciego o doble ciego, controlados o no controlados, aleatorizados o no aleatorizados. Esta fase puede incluir los estudios de dosis y posibles vías de administración. Se evalúa la seguridad básica de la vacuna y determinan los efectos secundarios comunes. Los datos obtenidos en animales se corroboran en seres humanos. Si el modelo animal fue incompleto o parcial, el riesgo de los animales se traslada a los voluntarios.

Fase II: En esta etapa se estudia la seguridad (si es bien fue tolerada), la eficacia, dosis y administración de la vacuna que fue considerada como segura en la Fase I. Su duración aproximada es de 2 años. Participan entre 200 y 500 voluntarios representativos de la población a la que está destinada la vacuna.

Fase III: El objetivo fundamental es evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento terapéutico experimental en una muestra de pacientes más amplia en un estudio multicéntrico. Participan de cientos a miles de seres humanos. Su duración aproximada es de 2 o más años. Esta fase dura varios años y se usa para definir la reactogenicidad, la amplitud de cobertura que brinda la vacuna (cuánto tiempo duran la protección) y la fortaleza de la protección inmunológica producida por la vacuna. Los ensayos en Fase III deben ser preferentemente controlados y aleatorizados y doble ciego. La vacuna experimental se prueba contra un placebo. Se estudia la eficacia mediante la correlación inmunológica de protección en personas voluntarias en riesgo de enfermedad. Se comparan las tasas de enfermedad en un grupo de voluntarios vacunados con las tasas de enfermedad en un grupo de voluntarios no vacunados, para evaluar la eficacia de la vacuna y los posibles efectos secundarios a mediano y largo plazo. Es el paso anterior a la aprobación de una vacuna.

Si la vacuna ha cumplido las tres fases de manera satisfactoria y funciona adecuadamente en seguridad y en eficacia, sin observar efectos adversos en miles de voluntarios, comparados contra placebo en el ensayo de la fase III, el laboratorio puede presentar la documentación probatoria a la institución regulatoria para solicitar la concesión de las autorizaciones.

Fase de Autorización por las Agencias competentes. El laboratorio solicita la autorización de producto biológico para la vacuna (la licencia del producto) y para la fabricación. Antes de otorgar la autorización la institución regulatoria inspecciona y revisa la veracidad de los datos de los ensayos pre-clínicos y clínicos, el etiquetado de los productos propuestos, la planta de fabricación y la calidad del proceso. Las Entidades Reguladoras nacionales e internacionales son:

1. FDA: Food and Drug Administration
2. EMA: Agencia Europea del Medicamento
3. ANMAT: Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica

Fase IV: Tras la aprobación de una vacuna en uno o varios países, continúan los estudios de seguridad, efectividad, monitoreo de los eventos adversos y seguimiento de calidad. Los fabricantes envíinoculoan muestras a la autoridad regulatoria nacional para garantizar la calidad de la producción (cantidad de inoculo, homogeneidad, pureza, esterilidad, contaminantes, conservación, etc). Durante esta etapa se realiza la Vigilancia de Eventos Supuestamente Atribuidos a Vacunación o Inmunización (ESAVI) mediante procesos de vigilancia pasiva (FDA and CDC Vaccine Adverse Event Reporting System, VAERS) y de vigilancia activa (Laboratorio productor y la Institucion regulatoria del gobierno).